抗體藥物，正在進入以“雙抗”與“ADC”為代表的“工程化時代”，這會是個不小的技術浪潮。抗體藥物的“工程化改造浪潮”不涉及底層技術的顛覆、卻有著巨大的升級和拓展空間，對基礎積淀不足但試錯優勢巨大的中國企業來說，正是揚長避短，發揮比較優勢的難得機遇。

市場上對雙抗價值的理解有多種多樣，其中很多觀點認為雙抗藥物只不過是普通單抗1+1排列組合的游戲，并不認相比單抗或單抗聯用有顯著的增量價值。對此并不完全認同。過去一段時間，我們再梳理了一遍雙抗藥物的技術機理和臨床價值，以更新對行業的系統認知，歡迎多交流。

一、雙抗藥物的技術背景

雙抗是“雙特異性的單克隆抗體”或者說是“雙特異性單抗”的簡稱。因此，它們仍然屬于“單抗”——只不過“雙特異性單抗”是雙特異性的，與單特異性的普通單抗有不小的差異。抗體藥物一般都是“Y”型分叉的IgG亞型抗體。普通IgG抗體有兩個scFv（單鏈可變區），這兩個scFv跟復制粘貼一般，是完全一樣的。因此，普通單抗藥物與天然單抗分子一樣，空有兩個識別域，卻只能識別一個抗原表位，屬于“二價單特異性”抗體。雙特異性單抗（下文統稱“雙抗”）則是通過工程化改造，擁有了識別兩個不同抗原表位的能力，這種新能力可以賦予雙抗一些新功能，進而創造新的臨床價值。

(資料圖片)

對于雙抗藥物，一個先決的技術問題，是如何實現“雙特異性”。一種思路，是保留單抗的天然結構，只是把兩個完全相同的識別域，換成兩個不同的識別域。另一種思路，是只截取帶有識別域的scFv，然后跟搭積木似的進行組合重構。前一種思路設計的雙抗屬于IgG-like，后一種思路設計的雙抗屬于Fragment-based，在它們基礎上衍生出了非常多的雙抗技術平臺。下圖列示了部分經典設計，真實的結構多樣性會遠超下圖，這為雙抗藥物帶來一個重要的特征：很強的非標屬性。不同設計、不同結構，會帶來不同的產品性能。比如全球幾款進入臨床后期的PD1(PDL1)/CTLA4雙抗，它們在臨床實踐中的性能差異很大，已經無法看成是可替代的同類產品。這種非標屬性使得雙抗和ADC等技術一樣，“門檻長在門里面”，不能簡單地用“賽道”思維去推演，而必須是“產品”邏輯去比較。如果做出來的產品性能遠遜于國內外同行，那選對靶點也沒意義；如果做出來的產品性能遠超國內外同行，那再多的低性能競品也不必擔心。

在“全長雙抗”還是“片段雙抗”的路線選擇上：

第一種思路是基于scFv片段的思路，因為設計靈活、生產純化簡單，在行業早期更受歡迎。其中，以安進的BiTE技術平臺最受關注，不僅誕生了第一款有真正臨床影響力的獲批雙抗（貝林妥歐），而且推進了大量候選藥物進入臨床；但BiTE分子量不夠大，在腎臟中會被腎小球濾出，導致血液中半衰期太短而必須高頻給藥。后來，安進自己也選擇了把Fc加回BiTE來延長半衰期。下圖總結了進臨床雙抗的結構分類，藍色部分增長緩慢，而土黃色部分增長迅猛，逐漸成為主流。因為半衰期和給藥頻次的考慮，結構路線之爭的天平已經向包含Fc的IgG-like傾斜。

上圖除了能告訴我們不同結構路線間的此消彼長外，也展示了2013年后全球雙抗藥物供給的爆發性增長。從正面的角度解讀，是雙抗賽道的價值越來越受認可；從負面的角度解讀，是未來的競爭壓力不容小覷。一個高度非標、且供給在迅猛發展的行業，能不能做出遠超同行競品的性能、或者開辟全新的賽道方向，對于實現不可替代性價值至關重要。

第二種思路是IgG-like雙抗的設計思路，這里仍然會有個“二價OR四價”的路線選擇問題：四價雙抗的設計是比較簡單的，在原來“Y”型分叉頭部再接兩個scFv（如康寧杰瑞的KN046等），或者尾部再接兩個scFv（如康方的AK104等）就能實現；二價雙抗的設計要麻煩得多，因為必須設計成非對稱結構，這會帶來“重鏈錯配”和“輕鏈錯配”的問題。為了解決二價IgG-like型雙抗的錯配問題，羅氏(基因泰克)的科學家先是通過引入突變創造“Knobe-In-Hole”(KIH)設計（類似卡扣），后來又在KIH基礎上延伸了“CrossMab”設計（放大輕鏈差異性），這樣就大大提高了正確配對比例和抗體得率。

這里有個問題：明明簡單的四價對稱雙抗就可以搞定，為什么非得舍近取遠去攻二價非對稱結構？我們的理解，與早期雙抗大多基于“T細胞接合器”（TCE）的背景有關。TCE一頭結合腫瘤細胞上的TAA（腫瘤相關抗原）、一頭結合T細胞上的CD3，然后利用雙特異性把腫瘤細胞和T細胞拉在一起去形成新的免疫突觸。如果把雙抗做成“2+2”四價對稱結構，雙抗上的兩個CD3識別域有可能會介導T細胞與T細胞的自相殘殺，因此需要做成“1+1”的非對稱二價或者，或者最多像羅氏“2:1”平臺那樣做成“2+1”結構，才能避免T細胞間的互殺風險

不過，我們在研究國產雙抗新藥時，“防錯配問題”很少聽到，因為國內雙抗多數不涉及CD3靶點，像康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK104等，直接做成對稱的四價雙抗就成。實際上這也引出了一個非常有意思的話題：國外大多數是帶CD3的T細胞接合器雙抗，國內更多是帶PD1或PDL1的腫瘤免疫雙抗，國內外雙抗格局差異非常大，是什么造成了這一大的格局差異？到底是國外的TCE雙抗更有價值，還是國內的免疫雙抗更有前途？

在探討這個問題的答案之前，先看下雙抗藥物的發揮獨特臨床的機制基礎。

二、雙抗藥物的獨特價值1：關聯橋接

如果只是想結合兩個抗原，用兩個抗體聯用就可以，為什么還要去做雙抗？那是因為把兩個抗原的識別域綁定在一個分子上，會創造出單抗聯用所不可能擁有的新功能，也就是我們經常會聽到的“1+1>2”。做成雙抗后才創造出來的全新功能（“>2”的那部分），是雙抗藥物價值的靈魂所在。

做成雙抗后創造的全新功能，有很多，臨床上最常利用的主要是兩類：

I. “關聯橋接”——通過橋接來創造新的免疫突觸（各種靶向CD3的TCE雙抗），或者通過橋接模擬酶的功能、促進反應復合物的形成（比如艾美賽珠單抗等）。

II. “雙重富集”——通過靶向同一靶點的不同表位，來強化對該靶點的親和識別（比如HER2雙表位雙抗等），或者通過靶向在同一局部富集的兩個分子來實現雙重富集（比如PD1/CTLA4雙抗等）。

我們先看下TCE（T-Cell Engager，T細胞接合器），為了表述方便，下文我們就先簡單地用“CD3雙抗”來代替T細胞接合器雙抗（同時用“PD1雙抗”代替腫瘤免疫雙抗）。

下圖是安進BiTE雙抗的機理示意。假設我們有一款CD3單抗和一款BCMA單抗，它們能識別CD3和BCMA，所以可以分別識別表達這兩個靶點的T細胞和骨髓瘤細胞。但這是兩個完全獨立的過程，無論怎么聯用也絕不可能實現讓結合的T細胞識別與攻擊識別的骨髓瘤細胞的功能。但如果把它們整合到成“BCMA*CD3雙抗”，兩個不同的抗原識別域會被“焊”在了一起，就能實現利用雙特異性將T細胞和腫瘤細胞拉到一起，創造全新的免疫突觸，誘導T細胞對腫瘤細胞的攻擊。

一款CD3雙抗在結合T細胞后，可以像“導航”一樣幫T細胞找到表達靶抗原(TAA)的腫瘤細胞，相當于給T細胞安裝了“重定位”的能力。這種“T細胞重定位”機制為什么能帶來強大的腫瘤殺傷效果？我們可以做個簡單的推論：假設人體內有3000億個T細胞，假設這些T細胞分別表達1億種不同的TCR，那么別看T細胞總數如此龐大，但能識別某個特定靶點(比如BCMA)的T細胞可能也就3000個，問題是，這3000個識別目標抗原的T細胞還分布在“廣袤無垠的血液海洋”里，使得表達BCMA的多發骨髓瘤細胞很容易就蒙混過關。但如果我們使用的是不依賴TCR就能識別抗原的BCMA*CD3雙抗，原則上能被激活的就應該是3000億個而非3000個T細胞，就算只有1億個T細胞通過結合雙抗被賦予了“重定位BCMA靶點”的能力，那這1億個被重定位賦能識別BCMA的T細胞能發揮的抗癌效力，也遠超自身存在的3000個天然存在的BCMAT細胞能發揮的效果。

所以，CD3雙抗的強大之處，就在于能繞過TCR的限定、直接給T細胞賦予重定位的能力。普通T細胞被重定位賦能后，也能起到擁有對應TCR的T細胞才有的功能，能上戰場的戰士數量一下子千萬倍的增加，對抗癌療效的提升是不言而喻的。

到目前為止，CD3雙抗的TCR重定位機制看上去優勢巨大、臨床數據也非常強大。但這樣的機理，同樣埋著一個不小的隱患：CD3雙抗通過“重定位”給普通T細胞賦能的機制，與CART療法中的CAR通過“重定位”給普通T細胞賦能的機制如出一轍。CART的制備機理，就是從患者身上抽取普通T細胞，然后通過病毒轉染在這些T細胞表面表達特定的CAR，CAR的胞外部分本質就是個抗體。所以，表達CAR的T細胞，就相當于已經結合CD3雙抗的T細胞，兩者都能被抗體拽著去尋找腫瘤細胞。問題是，同樣是為普通T細胞進行重定位賦能，CART從機理上說就有著比CD3雙抗更為強大的抗癌效率：1. CART在體外制備時就預裝了CAR，輸注后可以直接開戰，而CD3雙抗需要在體內先結合T細胞，然后才能起到與CART類似的作用；2. CART的CAR除了胞外抗體部分，還有胞內的共刺激域，這些共刺激域的存在，可以進一步刺激和提升CART的強大抗癌功能。

CD3雙抗，在抗癌機理上與CART高度重疊，而且后者在機理上似乎有著天然更高的抗癌效率，這讓CD3雙抗陷入一個尷尬的境地：邏輯上說，CD3雙抗能成藥的靶點，似乎CART也都能成藥，而且效率可能會始終強上一籌。雖然CART也有自己的問題，但它的療效優勢，很可能會成為CD3雙抗揮之不去的陰影。

以BCMA靶點為例，該靶點是治療復發難治性多發骨髓瘤（R/R MM）的優質靶點，ADC、雙抗、CART等技術路線都有布局。下面是3種路線代表性產品的臨床數據比較（非頭對頭數據僅供趨勢參考）：a、GSK的ADC藥物belantamab，在至少3線經治患者中，ORR=34%、mPFS=4.9月、mOS=9.7月；b、強生的CD3雙抗teclistamab，在中位6線經治患者中，ORR=63%、mPFS=11.3月；c、強生從傳奇引進的CART藥物Cilta-Cel，在中位6線經治患者中，ORR=98%、28個月的PFS率55%、28個月時OS率70%。

Belantamab作為BCMA ADC藥物，在頭對頭3期中中未能擊敗泊馬度胺+低劑量地塞米松，GSK也已經宣布從美國退市。Teclistamab作為BCMA*CD3雙抗藥物，6線經治患者還能有如此高效和持久性，已經非常優秀。只是可惜了，BCMA CART藥物cilta-cel的療效有點逆天，預計中位生存期（mOS）在雙抗已經大幅提升的基礎上，仍有機會進一步翻倍，這是巨大的“降維攻擊”優勢，對BCMA*CD3雙抗的遠端價值預期會是嚴重壓制。

CART對CD3雙抗的壓制，并非BCMA靶點的特點現象，針對B細胞淋巴瘤/白血病的CD19/CD20靶向療法也有同樣問題。比如R/R B-ALL適應癥，CD19*CD3雙抗貝林妥歐的療效強勁，能將mOS從化療對照的4.0月大幅拉高到7.7月；而CD19 CART藥物tecartus，能在貝林妥歐強大療效的基礎上，將mOS以更大幅度拉升至18.2月。再比如R/R FL適應癥，CD20*CD3雙抗mosunetuzumab實現了22.8月的強大mOS，但在CART療法axi-cel的38.6月的mOS面前仍然相形見絀。

CD3雙抗與CART，說到底都是為了在T細胞和腫瘤細胞間直接建立免疫突觸，兩者是實現相似目的的不同技術路線，而機理上說，CART又比CD3雙抗更高效。于是，“如何與同靶點CART競爭”，成了大多數做CD3雙抗的藥企不得不去思考的問題。不過，這種重疊關系是CD3雙抗的麻煩，卻是CART的機遇。那些CD3雙抗已經走通的靶點，都值得拿CART再做一遍。最新的一個案例是GPRC5D，同樣是治療R/R MM，強生在2020年公布了GPRC5D*CD3雙抗的1期數據：中位6線經治患者，RP2D劑量，ORR=69%、VGPR=39%，展現了不錯的成藥前景。然后“不出意外”，一批CART企業迅速涌入做了GPRC5D CART。原啟生物動作比較快，2022年ASCO報告了小樣本研究結果：患者全部實現緩解（ORR=100%），5例BCMA CART經治患者中2人sCR+2人VGPR+1人PR，“并不意外”地展現了顯著優于同靶點CD3雙抗的療效潛力~CD3雙抗賽道，好不容易盼來一個新的潛力靶點，結果又一次為他人做了嫁衣裳。

那么，是不是所有雙抗賽道，都存在著被類似CART等競爭路線壓制的問題？這還真不是，下面我們要討論的腫瘤免疫，就是一個ADC和CART無法涉足、雙抗藥物大概率能站上可比競品性能頂端的領域。

三、雙抗藥物的獨特價值2：雙重富集

在深入探討腫瘤免疫雙抗的機理和優勢之前，我們先來一組數據。下圖是2021年一篇綜述文章總結的國外與中國雙抗新藥的靶點組合：左邊是海外數據，數量更多，但大多數是與CD3搭配；右邊是中國數據，CD3雙抗的數量少得多，而且在僅有的10多款雙抗中， PD1和PDL1赫然居中，與海外繞著CD3布局的情形形成鮮明對比。這是個很有意思的現象，國內企業近年me-too競爭非常激烈，但凡國外做出些積極苗頭的，國內企業往往是一哄而上，但在海外傾注大量資源拓展的CD3雙抗領域，國內仿創格局卻是不溫不火、冷冷清清。

造成這一現象的原因，倒不是有什么硬門檻突破不了或者中國企業突然變得不愛“抄作業”了，而是biotech們也都看到CART對CD3雙抗的全面壓制趨勢，喜歡抄作業的都去做CART了。這也算是一種后發優勢：中國雙抗產業晚起步了十幾年，但后發也有后發的好處，就是能借鑒先發經驗，避開前景雞肋的坑與難以跨越的險；與此同時，后發企業沒有歷史包袱，在行業出現新的大機緣時，反而容易ALL-IN超車。中國biotech企業，已經用腳投票表達了自己的觀點：CD3雙抗整體是個雞肋，而PD1(PDL1)雙抗蘊含潛在大機緣。

這與我們對行業的理解是一致的：雙特異性抗體技術在腫瘤免疫（IO）領域，比在腫瘤相關性抗原（TAA）領域，更容易做出絕對競爭優勢，更能創造不可替代的可觀價值。

抗體可以靶向的腫瘤相關性抗原（TAA）靶點都是在細胞膜上表達的膜蛋白，從HER2、EGFR，到CD19、CD20、BCMA，再到最新的CLDN18.2等靶點，多數都是“普通單抗、ADC藥物、雙抗藥物、CART療法、小分子藥物”等等技術路線，各顯神通、多方混戰。這些不同的技術路線在不同靶點間也各有優劣：比如EGFR靶點最強的是小分子藥物，HER2靶點最強的是ADC藥物，BCMA和CD19等靶點上最強的是CART。

但再看腫瘤免疫（IO）靶點，則是另一番景象：比如PD1靶點，幾乎只有普通單抗在和雙抗藥物競爭，我們看不到哪怕一款PD1 ADC或PD1 CART。這是因為不管ADC還是CART，它們的主要優勢在識別TAA靶點后釋放的強大毒殺效應；但在腫瘤免疫場景下，我們希望的是解除T細胞身上的“封印”，喚醒我們沉睡的戰士讓他們斗志昂揚地重赴戰場，而不是為了把暫時昏迷的我方戰士一律滅殺。“殺人”能力再強，在“助人”面前也只是愛莫能助。ADC和CART在袖手旁觀，小分子藥物療效有限，剩下能挑戰PD1雙抗的便只有普通的PD1單抗，而就機理來說，前者超越后者又似乎是個遲早的必然。這讓雙抗技術在PD1靶點擁有了獨特的潛力優勢。除了PD1之外，在PDL1, CTLA4, LAG3等靶點上，雙抗面臨著類似的有利格局。

那么，為什么說PD1雙抗超越普通的PD1單抗是個遲早的必然？

先看一個PD1*CTLA4雙抗AK104的例子。下面左邊表格是2021年SITC上公布的臨床前數據，康方生物的AK104對“PD1+CTLA4+”雙陽性抗原的親和力，是“PD1+”單陽性抗原親和力的整整10倍。下面右圖是一項科學研究的結果，“PD1+CTLA4+”雙陽性幾乎只存在于腫瘤部位的腫瘤浸潤T細胞（TIL）上。這意味著什么？這就意味著PD1*CTLA4雙抗會以比普通PD1單抗高得多的比例滯留于腫瘤微環境。為什么會這樣？因為抗體與靶點的結合不是一把抱住就不動，而是 “解離—結合—再解離—再結合……”不斷循環的動態過程；對于PD1+CTLA4+雙陽性的TIL細胞，假設PD1單抗去結合動態平衡后會有10%的比例脫落；但如果我們用的是PD1*CTLA4單抗，從PD1靶點上脫落的10%可能會轉頭去結合CTLA4靶點，假設結合CTLA4后也是10%脫落，那最終兩個靶點都留不住的真正脫落的雙抗就只有1%了，只有PD1單抗脫落率的1/10。

所以，PD1+CTLA4+雙陽性的腫瘤浸潤T細胞（TIL），對于PD1*CTLA4雙抗有雙重富集的效果，使得該雙抗對腫瘤部位的靶向性遠超普通的PD1單抗。

雙重富集作用會帶來什么好處？CTLA4是一個“on-target”毒性很大的靶點，因為CTLA4不僅在腫瘤浸潤T細胞上表達來下調T細胞功能，它也在外周血的Treg細胞上表達來驅動Treg的免疫調節功能。Treg對于維護身體免疫平衡至關重要，CTLA4單抗在非腫瘤部位抑制Treg功能，容易引發免疫紊亂，造成一系列嚴重副作用。但如果我們把CTLA4做進PD1*CTLA4雙抗，它就會被雙抗的雙重富集效應局限于腫瘤部位，大大減少對外周血Treg的不利影響。

雙重富集帶來的更強靶向，意味著在同等劑量下可以實現更高療效、更低毒性，也就是大家說的“增效減毒”的效果。而且，更低毒性反過來會打開更大的劑量空間，允許繼續提高給藥劑量，把新獲得的安全性優勢轉化成更進一步的療效提升。比如PD1單抗典型劑量是3mpkQ3W給藥，CTLA4與PD1單抗聯用典型是1mpkQ3W給藥；而做成PD1*CTLA4雙抗后，3-4mpkQ3W劑量雙抗的安全性遠超可比劑量的PD1+CTLA4的聯用劑量，于是就可以把劑量提高到10mpkQ3W（或6mpkQ2W），而且即使是劑量提高了一倍多，它的嚴重不良反應率仍然是顯著下降的，這對臨床獲益的提升顯然是有價值的。

另外，阿斯利康PD1*CTLA4雙抗MEDI575的2臨床前研究還顯示：CTLA4單抗可以介導高效的CTLA4內吞，而PD1單抗介導的PD1內吞效率不高，但把兩者做成雙抗后，細胞表面的PD1也出現顯著下調，暗示MEDI5752雙抗能夠通過雙特異性介導PD1的內吞降解。這種可能性為PD1*CTLA4雙抗實現優于PD1單抗的療效，提供了輔助支撐。

但不管是雙重富集帶來的更強靶向，還是通過雙重結合加速PD1的內吞降解，理論只是理論，只有轉化成真實的臨床獲益才有現實意義。下面就以復發/轉移宮頸癌的二三線治療（2L/3L R/M CC）為例，看看PD1雙抗相比PD1單抗的理論優勢能否轉化成真實獲益。

下列左表展示的是AK104和一些有可信數據披露的競爭療法的關鍵臨床數據，可以看到，AK104的客觀緩解率（ORR）大幅高于PD1單抗，也顯著優于ADC藥物、PD1單抗和CTLA4單抗聯用等競爭療法。AK104達到17.5個月的中位生存期（mOS），也遠超其它可比療法，相比PD1單抗也延長了近半年。AK104的ORR和mOS都處于全球可比療法的性能最頂端——這點非常重要，創新藥是強科技業務，屬于典型的“性能為王”；AK104能夠站上性能頂端，意味著更強的競爭優勢和定價底氣，為后續打開更大空間奠定夯實基礎。

關于定價，我們的參考觀點：假設AK104相比普通PD1單抗有0.5個質量調整年的生存獲益，假設1個質量調整年對應的支付意愿是1-3倍的人均GDP，假設人均GDP是8萬元，假設PD1單抗穩態后的年費用是4萬/人年，那么AK104在穩態后的合理定價就是8萬-16萬/人年。這個是穩態后的合理價，現在才剛開始，需要為未來留出一倍的降價空間，那么AK104當下進醫保談判比較合理的價格區間是16-30萬元/人年。考慮公司之前有推出19.8萬封頂的贈藥方案，那么16萬-20萬/人年的定價（相當于PD1單抗4-5倍的定價）或許是個可預期的共贏區間。今年的新藥談判因故后延，我們可以靜待全球首款PD1雙抗的入保談判定價結果。

除了AK104之外，其它的PD1(PDL1)*CTLA4雙抗也展現了相比普通PD1單抗的優效潛力：a、KN046是另一款PDL1*CTLA4雙抗，在多個適應癥上展現了延長OS的獲益，尤其是PDAC適應癥，KN046有機會領先其它IO療法攻入這個普通PD1單抗難以企及的適應癥；b、阿斯利康的MEDI5752，在2022ESMO公布的與K藥頭對頭的小樣本研究，也展現了比K藥顯著更久的DRO和PFS，尤其在PDL1<1%人群中更為明顯。

這里再延伸一個話題：雙抗是一種典型的“工程化抗體”技術；看見“工程”兩字，我們就應該能想象得到，正處“工程師紅利”階段的中國企業，是有不小機會做出國際競爭優勢的。再以“PD1*CTLA4”雙抗為例。國產的AK104不僅是全球同類產品中第一個進臨床、第一個獲批的PD1(PDL1)*CTLA4雙抗，而且>=3級TRAE及TRAE導致停藥的比例，也遠低于同等劑量的海外競品。雖然還缺乏高循證價值的可對比數據，但就已有的初步數據看，AK104在有效性上也有全球最優的潛力。不僅開發進度更快，而且潛在性能也更好，至少在這個細分領域里，中國是引領全球的。

前面是“PD1(PDL1)*CTLA4”雙抗的例子，接下來我們再來看一個“PD1*VEGF”雙抗的例子。國產AK112是全球唯一進入臨床后階段的PD1*VEGF雙抗，因此我們在討論全球PD1*VEGF雙抗的臨床價值時，大體等同討論中國這款產品的臨床價值。

與AK104可以顯著減少靶向CTLA4的on-target毒性類似，AK112也可以顯著減少靶向VEGF的on-target毒性：AK112單藥的3-4級高血壓比例為3.5%，遠低于“阿替利珠+貝伐珠”聯用時的15.2%；AK112治療sqNSCLC時>=3級的咳血和肺出血發生率0.9%，也遠低于貝伐珠治療sqNSCLC時的31.0%……AK112雙抗大幅提升安全性并不難理解，PD1與VEGF在體內的分布與腫瘤的分布高度重疊，AK112的雙抗特性讓其能在腫瘤部位實現雙重富集，帶來“減毒增效”的效果。另外，非常有趣的是，AK112在結合VEGF后，居然也有介導PD1內吞和降解的作用，這為AK112實現優于PD1單抗的療效，提供了更多保障。

相比AK104，我們對AK112的興趣會更大：一方面，是因為血管抑制的抗腫瘤療效本來就強大，靶向VEGF的貝伐珠是國內最大的抗腫瘤單品，侖伐替尼、安羅替尼等抗血管抑制劑也都非等閑之輩；另一方面，是“抗血管+免疫”比“免疫+免疫”的機理重疊度更小、療效互補性更強，這種互補性，或許能讓PD1雙抗走得更遠。從NSCLC等共有適應癥的初期數據看，AK112的綜合性能可能確實在AK104之上。在AK104已經展現優于PD1單抗的基礎之上，AK112展現了可能比AK104更優的跡象，進一步提高了頭對頭擊敗PD1單抗的勝率。

作為對這種潛在優勢的回應，公司啟動了與K藥頭對頭一線單藥治療PDL1+NSCLC的大3期研究。這注定會是一項萬眾矚目的臨床，因為它有機會成為PD1雙抗發展過程中的一個標志性事件：a、PD1單抗是全球腫瘤領域最重要的突破，正在深度改寫全球腫瘤治療格局；b、K藥（帕博利珠）是全球最大的PD1單抗，預計今年開始將正式登頂全球藥王寶座；c、肺癌是PD1單抗最主要的治療癌種，而1L PDL1+NSCLC是當年K藥一戰成名、徹底拉出與O藥差距的關鍵適應癥；d、而該研究，也是全球PD1雙抗與PD1單抗第一次在主要適應癥上發生真正的直接碰撞（大3期頭對頭）也是全球PD1雙抗第一次在早期數據優勢如此顯著的背景下，開展與K藥頭對頭的大3期研究。該臨床能否最終獲得成功，不僅僅關乎AK112的商業價值，更關乎雙抗藥物的產業地位與發展方向。

那么，在1L PDL1+NSCLC適應癥上，AK112頭對頭擊敗K藥到底有幾分勝算？下圖是不同療法一線或二線治療PDL1+NSCLC的客觀緩解率（ORR）的非頭對頭比較。非頭對頭數據是不可直接比較的，但也能提供有價值的趨勢信息。

一線治療的4種療法中， “K藥(PD1單抗)”單藥與“O藥(PD1單抗)+Y藥(CTLA4單抗)”聯用，已經臨床成功并成功獲批上市，“K藥(PD1單抗)+侖伐(抗血管抑制劑)”聯用臨床失敗，已經放棄該適應癥。K藥+侖伐聯用失敗的關鍵，應該還是毒性太大：普通PD1單抗的>=3級TRAE（治療相關的重大不良）發生率在10%上下，而K藥+侖伐的數值飆到接近70%，很容易拖垮患者身體狀況，導致早期緩解率優勢無法轉化為后期生存獲益。毒性太大而“吃掉”緩解率優勢的例子，在行業里是比比皆是的，比如尼拉帕利早期有效率數據相當強勁，但毒性也非常大，最終OS獲益還不如奧拉帕利。“毒性太大”與“突變耐藥”，是創新藥早期ORR優勢無法轉化為后期OS優勢的最常見的“罪魁禍首”，不過似乎AK112沒有太多類似的困擾：AK112單藥治療，>=3級TRAE也只是10%出頭，與普通PD1單抗相差不大，毒性很低；AK112靶向的PD1和VEGF都不存在高頻突變的問題，沒那么容易突變耐藥。在考慮到“安全性優異”和“不易突變”的基礎之上，AK112相比K藥接近翻倍的ORR，或許是可信賴的，有機會轉化成明顯的PFS和OS優勢。

在AK112之前，M7824（PDL1* TGF-β雙抗）作為另一款雙抗在幾年前就曾挑戰過K藥權威，不過未能擊敗K藥，最終成了“先烈”。很多人因為M7824的成功，而對AK112擊敗K藥抱了謹慎態度。創新藥臨床中的不確定性很大，謹慎是必要的；但因為M7824就對AK112悲觀卻是不必要的：M7824在二線治療非小肺癌的2期研究中，也就提高了幾個點的ORR，卻同時增加了十幾個點的>=3級TRAE比例，“有效性提升有限、而安全性犧牲明顯”，看上去M7824的綜合優勢并不大，在此背景下冒進去做一線頭對頭本就勝算不大。相比之下，AK112不僅有效率的提升幅度高得多（ORR提高了30多個百分點），而且幾乎沒有顯著的安全性犧牲。僅就ORR和TRAE數據看，AK112相比K藥的綜合優勢，可能不是M7824們所能比擬的。

當然，僅是ORR數據，證據質量還是低了點。好在隨著時間推移，我們也開始看到早期相關研究的PFS（無進展生存期）、OS（總生存期）等更重要的后期生存獲益數據。這些數據在我們判斷AK112與K藥的性能優劣中，可以提供更有力度的證據。

以聯合化療一線治療NSCLC的適應癥為例：帕博利珠、卡瑞利珠、替雷利珠、信迪利、阿替利珠、舒格利等已獲批PD1/PDL1單抗，他們聯合化療一線治療nsqNSLCC的mPFS均值是9.4月、治療sqNSCLC的mPFS均值是7.4月，化療對照組的均值則分別為6.2月和5.1月；相當于在化療基礎上添加PD1(PDL1)單抗，可以提高2-3個月的mPFS。但如果我們在化療基礎上添加的不是上述PD1(PDL1)單抗，而是添加AK112雙抗，則mPFS可實現超翻倍的增長（延長7-8個月）。PD1(PDL1)單抗是延長2-3個月，而AK112雙抗是延長7-8個月，也就是說在與化療聯用中，將PD1(PDL1)單抗替換成PD1*VEGF雙抗，可以將無進展生存期的獲益延長一倍以上。雖然不是頭對頭數據，AK112研究的樣本量也還不夠多，但趨勢是顯著的，我們在上文看到的客觀緩解率優勢，似乎真的可以轉化成無進展生存期優勢。

除了無進展生存期數據外，AK112在總生存期(OS)上也開始有初步數據流出：“PD1+化療”治療失敗后的NSCLC比較難治，主要依靠多西他賽等化療，ORR不足20%，mOS也不足1年；而AK112+多西他賽在小樣本研究中實現了40%的ORR、高達89%的6個月OS率；這里的6個月OS率顯著超出化療的歷史對照數據。AK112在PD1耐藥后還能有這般的效果，是對PD1*VEGF雙抗療效非常重要的增信；我們可以把AK112相比PD1單抗的無進展生存期優勢理解為：AK112先是發揮了普通PD1單抗的療效，然后在這部分普通PD1單抗的功能失效后，自己又接著發揮了PD1耐藥后的功能——PD1雙抗在PD1耐藥后仍能起效的特性，是其它PD1單抗所不能企及的獨有特點。

綜上分析，雖然還不能斷定AK112一定就能擊敗K藥，但AK112在頭對頭大3期中擊敗K藥的概率，應該遠超M7824等競品。

四、雙抗藥物的廣闊天地：雙表位雙抗、介導酶反應等

在前文里，我們通過幾個具體實例，探討了CD3雙抗和PD1雙抗的作用機理和技術優劣勢。除此之外，雙抗技術還有很多可以發揮其獨特價值的應用場景。

第一類，是雙表位雙抗。Zymework的ZW25和康寧杰瑞的KN026，都能結合HER2的兩個不同表位，屬于HER2雙表位雙抗。某種程度上，可以看成是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的聯用。而且因為做成了雙抗還會有雙重富集帶來的更強靶向特性，邏輯上說有機會能實現比“曲妥珠+帕妥珠”聯用更強的療效。初步臨床數據，也已顯現HER2雙表位雙抗相比“曲妥珠+帕妥珠”聯用的潛在優勢。只是作為HER2靶向療法，ZW25和KN026不得不面對DS-8201（HER2 ADC藥物）的強大威壓。好在DS-8201的驚人優勢似乎只局限于乳腺癌，在HER2+胃癌中，KN026披露的治療曲妥珠經治患者的ORR和mPFS與DS-8201的差距并不明顯，仍有正面一戰的底氣。另外，神奇的是，DS-8201在HER2+尿路上皮癌中的療效卻是“驚人的差”，療效遠遜于維迪西妥；暗示HER2靶向療法在不同癌種間的巨大差異，或許HER2雙表位雙抗還能找到更能發揮自己優勢的新適應癥。

除了上述2款雙表位HER2雙抗之外，傳奇生物西達基奧侖賽的超強效也是值得參考的信號：CART細胞上的CAR，最重要的就是起類抗體功能的胞外部分；采用雙表位設計的西達基奧侖賽，治療R/R MM的有效性明顯超過其它單表位設計的BCMA CART；我們可以理解成，在CAR的胞外部分使用雙表位雙抗的對靶抗原的親和力，遠超使用單表位設計的普通單抗。

另外，智翔金泰針對狂犬病毒G蛋白的GR1801也是一款雙表位雙抗，通過雙表位設計，實現了顯著優于普通單表位單抗的療效，目前也已進入3期階段。

“雙表位雙抗”的思路，現在做的還不算多，但可能是是值得深挖的方向。因為所有的靶點蛋白都會存在多個可被抗體識別的表位，而識別雙表位的雙抗，在雙重富集機制的作用下，完全有機會實現比單表位單抗顯著更強的親和力，實現更強療效。

第二類，是介導蛋白酶與蛋白底物接觸與作用的雙抗，最經典的莫過于羅氏的艾美賽珠單抗（Hemlibra）。第一次看到艾美賽珠，還是有點小震驚的：原來雙抗還能這么用！這種感覺很像第一次看到諾西那生鈉(Nusinersen)，居然能想到用反義寡核苷酸(ASO)的結合改變mRNA剪接來治療SMA。但仔細一想，艾美賽珠的設計思路也算是“預料之外、情理之中”：雙抗的結構與特性很適合去做“關聯橋接”的功能，既然雙抗能把腫瘤細胞和T細胞拉到一起形成免疫突觸，那么雙抗把蛋白酶和蛋白底物拉到一起形成反應復合物，在邏輯上也算順理成章。

下面左圖是艾美賽珠的作用機制示意，艾美賽珠利用自己的雙特異性識別功能，把FIXa和FX拉到一起，然后FIXa會把FX切割成FXa，而FXa之又會把prothrombin切割成thrombin（凝血酶）。艾美賽珠的這一功能，對于A型血友病患者是是難得的喜訊，因為A型血友病患者天生缺乏八因子（FVIIIa），而八因子在體內的功能就是介導FIXa與FX的結合；也就是艾美賽珠正好可以在A型血友病患者身上修復缺乏八因子帶來的凝血功能障礙。A型血友病的治療，最初血制品來補充八因子，后來有了重組八因子來替代。但八因子的效果不算太理想，而且長期使用后部分患者還會產生針對八因子的抑制劑（抗藥抗體），被迫使用旁路抑制劑預防。而艾美賽珠在沒有產生八因子抑制物的患者中，可以將需要治療的出血事件發生率降低96%-97%；在已經形成八因子抑制物的患者中，也能將需要治療的出血事件發生率降低87%，這樣的療效相比傳統療法算得上頗具革命性，在蛋白類藥物中已經是達到頂級性能的選項。

有潛力挑戰艾美賽珠地位的主要來自RNAi和基因療法：a、賽諾菲與Alnylam合作開發的RNAi藥物fitusiran，也能降低90%左右的出血事件發生率，而且還有一個月一次給藥的便利性優勢，不過fitusiran高達20%的肝酶升高比例始終是個不小的隱患；b、biomarin的基因療法BMN270，能將第3年時的出血事件發生率降低94%，整體的ABR（年度出血發生率）降幅也接近甚至超出艾美賽珠，不過BMN270治療后八因子活性指標衰減趨勢明顯（高劑量組從第1年的63.6降至第5年的11.7），而AAV病毒載體的免疫原性很高，未必能夠支持多次給藥，因此BMN270的遠端療效維持也是不小的問題。

可以看到，艾美賽珠不僅為傳統治療帶來革命性的療效，而且在RNAi與AAV基因療法等前沿技術面前，也未必會占下風。這會帶來明確的競爭優勢，讓Hemlibra（艾美賽珠）短短幾年之內就成為超過30億美元的重磅大藥，預計在可預見的未來仍會有很好的持續表現。

在雙抗藥物的布局上，羅氏還是很令人欽佩的。倒不是說羅氏做了多少款雙抗、賣了多少錢，而是羅氏作為體量龐大的bigpharma，仍然保持了旺盛的探索意愿和創新精神，這些探索與創新精神讓羅氏自主開發了不少巧妙的技術和獨有的產品（而不是像某些bigpharma一樣只能依靠各種收購與引進）。

前文我們有提過羅氏(基因泰克)開發了Knobe-In-Hole、CrossMab等技術，這些技術與思路的普及，一定程度上加速了全球雙抗產業的發展。這里我們也看到羅氏(中外制藥)的艾美賽珠，模擬蛋白介導酶促反應的思路，為雙抗打開全新的賽道方向。除此之外，羅氏的VEGFA*ANGPT2雙抗藥物faricimab、CD20*CD3雙抗mosunetuzumab，都在2022年獲批上市，分別治療黃斑變性和濾泡性淋巴瘤。這里的faricimab和艾美賽珠單抗一樣，也是一款開辟雙抗新賽道的獨有設計，只是價值的不可替代性優勢會弱些。

五、抗體藥物的工程化時代

本文的第2到第4部分，我們以“自下而上”視角，通過典型產品案例探討，闡明了雙抗藥物憑借“關聯橋接”和“雙重富集”機制，實現不可替代的獨有價值。下面我們跳出具體細節，以“自上而下”的視角去探討下，以雙抗和ADC為代表的工程化抗體的發展前景（注：本文只關注雙抗，ADC以后有機會再做專題分析）。

首先，我們傾向于把生物科技在制藥領域里的產業化應用分為三波浪潮：第一波是重組多肽藥物，從1980s年代開始產業化，發展40年之后，已是成熟壯年，很難再出新靶點新機制，像近年大熱的Semaglutide和Tirzepatide本質也是成熟靶點的改造新藥；第二波是人源化的單克隆抗體藥物，從2000年前后開始產業化，仍然是成長的青年，不過行業核心動力正在從發現新靶點新機制，逐漸轉向在現有靶點機制上的升級改造；第三波是直接進入細胞的廣義基因療法，包括RNAi、mRNA、基于AAV的基因替代療法、基于CRISPR的基因編輯、基于病毒載體遞送的CART療法等，2015年后開始產業化，現在仍屬大潮初顯的階段。

對于生物醫藥領域里的風險投資基金，聚焦“入胞技術”可能是恰當的定位。不過對于多數證券投資基金，尤其是主投中國資產的生物醫藥證券投資基金而言，抗體藥物可能更值得優先關注：抗體藥物產業已經發展了不短的年頭，因此最核心的底層技術已經充分擴散，中國企業相比歐美企業沒有劣勢；同時，抗體藥物產業又還未真正成熟，仍然有大量的拓展、升級與改良空間，整個抗體藥物產業仍有很大的發展空間，這給了中國企業“揚長避短”、發揮自身稟賦優勢的大好機會。

抗體藥物已是將近2000億美金的大產業，人源化單抗也已上市超20年，低垂果實被搶摘過一遍，新靶點的尋找正變得越來越難。那為什么我們還認為，抗體藥物產業仍然有很大的發展空間？抗體產業的增量空間，將從何而來，又將歸于何處？在回答這個問題之前，我們可以先看下“先發”的多肽產業，畢竟多肽藥物比抗體藥物早發展了十幾年，而且同屬蛋白類藥物，性能上有眾多相似之處。對多肽藥物發展軌跡的總結，或許有助于我們看清抗體藥物的發展方向。

多肽藥物的發展軌跡，先以胰島素為例：a、最初的胰島素是從牛/豬身上提取的，屬于動物源胰島素，雖然明確有效，但免疫原性始終是個風險；b、1982年，重組人胰島素上市，通過序列的人源化以及重組表達，大大減少免疫原性問題和動物源污染風險，成為性能優化的二代胰島素；c、但人們并未就此滿足，也未就此止步，1996年在速效胰島素賴脯胰島素上市，賴脯餐前注射即可，提供了更大的靈活性；2000年長效胰島素甘精胰島素獲批上市，甘精控糖更為平穩，減少了夜間低血糖風險……這些“在人胰島素基礎上工程化改造”而來的三代胰島素，憑借自身的性能優勢已經逐漸成為胰島素的新主流。

除了胰島素外，GLP-1受體激動劑藥物也是類似的演進路徑，只是人源化和工程化改造的代際邊界會更模糊些：a、最先上市的艾塞那肽，原始序列來自希拉毒蜥的Exendin-4，某種程度上類似于動物源成分；b、2009年高度接近人源序列、只在個別氨基酸突變修飾延長半衰期的利拉魯肽上市，并逐漸替代艾塞那肽的市場；c、隨后在2014年上市的度拉糖肽、2017年上市的司美格魯肽都延續了類似思路，只是修飾方法不同，性能也有了進一步的提升；d、2022年禮來的GLP1/GIP受體雙重激動劑tirzepatide獲批上市，GLP1/GIP雙重受體激動劑之于GLP1受體激動劑，有點類似于PD1/VEGF雙抗之于普通的PD1單抗，在工程化改造上更進了一步，也讓其在性能上有了進一步的提升。

可以看到，不管是胰島素還是GLP-1Ra，都經歷了“先是提取天然來源成藥——再通過人源化改造來降低免疫原性——再然后才是各種更為大刀闊斧的工程化改造來進一步提升產品性能”。這一產業演化路徑對于抗體藥物的發展也有很強的指導性：

多肽藥物是在1980s年代實現人源化產品的產業化，然后得益于人源化對性能的改善而在隨后得到大發展。抗體藥物是2000年前后實現人源化產品的產業化，比多肽晚了15-20年，但也受益人源化對性能的改善而在隨后得到大發展。

多肽藥物在人源化突破十幾年后（2000年前后），開始進入到“工程化改造風起云涌”的新階段，賴脯、門冬、地特、甘精、德谷們打開了胰島素的天地，度拉糖肽、司美格魯肽、Tirzepatide們拓展了GLP-1Ra的空間。

抗體藥物也是在人源化突破十幾年后（2015年后），開始進入“工程化改造風起云涌”的新階段，抗體偶聯藥物（ADC）在HER2等經典靶點、以及TROP2等新興靶點上，打開了抗體藥物的新邊疆，雙特異性抗體（雙抗）在PD1等免疫靶點、以及雙表位雙抗等新路線上，將抗體的臨床性能提高到了新的高度。反倒是普通單抗，在ADC和雙抗等技術的強大競爭之下，越來越難以單獨立足，已經開始有被“工程化抗體”逐漸取代的態勢。

技術迭代進步的背后，是永不知足的更優渴求。這種對更優產品的渴求，使得多肽和抗體藥物進入“工程化改造”階段幾乎是必然：人源化重組產物，只是對自然進化的“模仿”，它仍然受著天然存在的約束，還算不上真正的創新；而工程化改造，是對自然進化的“超越”，這才是真正意義上的創新。個人覺得，只有對自然進化產物“模仿”后的“超越”，才是創新的真正意義所在。生物科技也一樣，只有超越天然的存在、實現創造式的革新，才有機會將生物科技帶向更為恢宏的遠方！

重組人胰島素、艾塞那肽們，是人對自然進化產物的“模仿”，這種模仿的本質決定著它們的療效的先天局限；而德谷胰島素、司美格魯肽們，已經是人對自然進化產物的“超越”，這種超越的本質為它們打開了無限可能，讓它們有機會去大幅超越自然之物和前代產品。類似的邏輯對抗體藥物同樣適用：普通的PD1單抗是大自然中可以自然存在的藥物分子，是模仿自然機制的產物，也必然受自然機制的約束（比如抗體分子的單特異性）；但PD1/VEGF雙抗是自然界不可能存在的分子，是超越自然進化的存在，這種超越賦予其普通PD1單抗所不可能具有的新功能。同樣的，ADC藥物比如HER2 ADC，它的這種超越的本質也讓其有機會去觸及普通HER2單抗所不可能觸及的新邊界。

這就是抗體藥物終將走向以雙抗和ADC為代表的“工程化時代”的意義和必然：普通單抗只是對自然進化產物的“模仿”，必然局限于自然進化之內；但人對抗體藥物更優療效的渴求是個不竭的動力，而強烈的更優渴求，必將推動抗體產業沖出自然進化的約束，打開一個不再受自然進化約束的擁抱真創造的新世界——在這個新世界里，人們通過不斷創造“世所未有之物”，來不斷實現著“世所未有之效”！

這將是一波氣勢磅礴的技術浪潮，對于抓得住機遇的企業來說，它會是一個充滿機遇的廣闊舞臺。

$康寧杰瑞制藥-B(09966)$$康方生物-B(09926)$

注：文中提到的公司及產品名稱，僅供邏輯討論示意，不構成推薦或不推薦暗示。利益披露：青僑基金持有康方，未來1周內無交易計劃。

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